生物治疗在肿瘤综合治疗中的地位和作用

　　恶性肿瘤是危害人类生命健康的主要疾病之一。近年来，肿瘤的发病率、死亡率不断增高，在一些大、中城市中，居民癌症死亡甚至已占据全部死因的第1位。据国家卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人，近年来我国每年新增肿瘤患者160万~170万人，总数估计在450万人左右。近20年来，我国癌症死亡率上升了29.42%，癌症死亡占城乡居民总死亡构成的24%，居死因首位。

　　传统的肿瘤治疗手段包括手术、放疗、化疗和内分泌治疗，但目前许多的肿瘤无法用手术、放疗和化疗等常规手段治愈。近年来，随着对肿瘤发生、发展的分子机制的深入研究和生物技术的迅速发展，生物治疗癌症作为继手术、放疗、化疗等传统疗法之外的第四种治疗手段，在肿瘤的综合治疗中发挥着日渐重要的作用，并越来越受到人们的重视。本文针对肿瘤生物治疗的一些主要研究热点进行系统的阐述。

　　一、生物治疗和肿瘤综合治疗的概念

　　肿瘤的综合治疗是根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、临床分期和发展趋势等，科学、合理、有计划地应用现有的手术、放疗、化疗、生物治疗、中医药治疗等手段，以期最大幅度地提高肿瘤病人的治愈率并改善病人的生活质量。恶性肿瘤的综合治疗是目前肿瘤治疗的基本原则，它体现了多学科的协作与补充，也是提高恶性肿瘤治疗效果的有效措施，代表了当今肿瘤治疗的合理模式和未来的发展方向。肿瘤的生物治疗(Biotherapy)是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然(或基因工程)产生的靶向性很强的物质来取得抗肿瘤效应，主要包括体细胞疗法与细胞因子疗法、肿瘤疫苗、分子靶向治疗、生物导向治疗、肿瘤的基因治疗和生物化疗等。生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式，越来越受到重视，在37~45届ASCO会议上成为最令人嘱目、最鼓舞人心的焦点，并多次成为近年来CSCO年会的主题。

　　二、生物治疗种类和作用机制

　　(一)　体细胞疗法与细胞因子疗法

　　体细胞疗法是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、CD3AK细胞、AKM细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。

　　细胞因子是一类由活化的免疫细胞(单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)或间质细胞(血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进伤口愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肤类活性分子。临床应用较多的主要包括干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)、白介素(IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等)、造血刺激因子(EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、修复因子(GMl、EGF、BFGF等)。

　　(二)　肿瘤疫苗与树突状细胞

　　树突状细胞(dendritic

　　cells，DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞，DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及细胞因子基因转染DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因此具有更好的刺激效果。近年来，DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一。

　　(三)　分子靶向治疗

　　肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学和细胞生物学的基础上，针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期调控、凋亡、细胞迁移、浸润转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。分子靶向治疗是肿瘤靶向治疗中特异性最高的一种，它是针对肿瘤细胞里面某一个蛋白质分子、一个核苷酸片段、或者一个基因产物进行治疗，具有很好的分子和细胞选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，不但疗效显着，其副作用更是远远小于传统的化学药物治疗和放射治疗。

　　(四)　放射免疫靶向治疗和化疗药物免疫导向治疗

　　放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT)是利用特异性抗体作为靶向载体，耦联到放射性核素而形成放射免疫耦联物，注入体内对肿瘤进行的内照射治疗。当单克隆抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后，一方面通过ADCC和CDC的细胞溶解效应杀伤肿瘤细胞，另一方面也作为靶向载体、利用所携带的放射性核素对肿瘤细胞进行杀伤。由于放射性核素的射程可达数个毫米，因此用放射性核素标记的单克隆抗体(McAb)不仅可以杀伤McAb所结合的肿瘤细胞，还可以通过旁效应杀伤周围的肿瘤细胞，克服肿瘤抗原表达异质性所造成的盲区。

　　化疗药物免疫导向治疗是将抗体与细胞毒性药物耦联制成药物免疫偶联制剂用于抗肿瘤治疗，不但可以有效地减少药物对正常组织的毒副作用，而且可以增加肿瘤细胞的药物摄入量，提高治疗指数。因此，以单克隆抗体为载体、以细胞毒性药物为“弹头”的药物免疫导向疗法也已成为了肿瘤生物治疗的主要内容之一，受到了广泛的关注。一般来说，此类药物主要包括单克隆抗体和细胞毒性药物两部分，通过化学方法或利用中间载体进行耦联制成。

　　(五)　基因治疗(gene therapy)

　　基因是一段染色体的DNA序列，可以产生功能产物多肽或功能RNA分子。从广义的概念上来说，基因治疗是指将限定的遗传物质转入病人特定的靶细胞，用以预防或治疗疾病的一种方法，它通过在患者的细胞中加入具备正常功能的基因、抑制异常表达的基因等手段，目的在于纠正先天性遗传缺陷、或给靶细胞提供新的、正确的功能。肿瘤的基因治疗则是应用正常或野生型基因矫正或置换治病基因或引入有治疗价值的其它来源基因来治疗或预防肿瘤的一种方法。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下几种方式：基因替代(gene

　　replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)，基因补充(gene

　　supplement)、基因封闭(gene

　　block)等。根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。常用病毒作为运送基因的载体，目前已有基因转导p53(如AV-P53)、基因转导的DC(如AAV-BA46-DC)、基因转导的TIL(

　　IL-2和TVF-+)等用于各期临床研究。肿瘤基因治疗因其具有特异性、安全性、有效性的特点而受到越来越多的关注，而且许多实验及临床研究取得了满意的效果。

　　(六)　生物反应调节剂的应用

　　生物反应调节剂(biological response

　　modifiers，BRM)是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂，既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。虽然作用机制多种多样，但不外乎两大方面：通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗肿瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。主要包括细胞因子、化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂、肿瘤增殖病毒等，在临床治疗中得到广泛的应用。

　　三、生物治疗与化疗或放疗的“绝配”

　　生物化疗是生物治疗和化学治疗联合应用于恶性肿瘤治疗的全新综合治疗模式，而生物放疗则是生物治疗与放疗(内照射或外照射)联合用于肿瘤治疗的另一种全新治疗模式。生物化疗是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到最大限度地改善病人生存质量的目的。

　　(一)　生物治疗在肿瘤新辅助治疗中的应用

　　生物治疗，特别是靶向治疗药物，在肿瘤的新辅助治疗与化疗药物结合，可以明显的提高肿瘤客观缓解率，在肿瘤术前治疗中越来越发挥重要的作用。

　　赫赛汀(Herceptin)对HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者可减少手术范围，降低治疗失败的危险性，并最大限度地提高患者的生存期。Burstein等人进行的Herceptin新辅助治疗研究中共招募40例IHC2+/3+的II~III期乳腺癌病人，术前接受Taxol+Herceptin治疗，临床完全缓解30%，部分缓解率43%，18%达病理完全缓解;其中IHC3+患者32例，临床部分缓解率50%，完全缓解率34%，病理完全缓解率19%，总缓解率较IHC2+病人高(84%

　　vs

　　38%)。2006年的ASCO会议上还有两个Herceptin新辅助治疗研究的初步结果。Schiffhauer等用docetaxel+Herceptin治疗16例局部晚期乳腺癌，4/16(25%)达病理完全缓解，9/16(62.5%)临床部分缓解，2/16(12.5%)无效。Harris等报告40例II~III期乳腺癌患者，IHC3+或FISH(+)，接受长春瑞宾+Herceptin术前辅助治疗，已有28例完成治疗，临床缓解率93%，29%达病理CR。

　　(二)　生物治疗在肿瘤辅助治疗中的作用

　　以靶向治疗为主的生物治疗在恶性肿瘤辅助治疗领域有着广泛的应用，占据着重要的地位。

　　2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上提到公布了贝罗伐(贝伐单抗)治疗早期结肠癌的第一项III期研究(NSABP

　　C-08)全部结果。研究比较了结肠癌患者术后立即接受贝伐单抗联合化疗(FOLFOX)方案和单独化疗方案。研究显示治疗组DFS较对照组提高12%，无统计学意义(危险比=0.89，P=0.15，风险下降11%)。研究的第一年，当患者接受6个月标准辅助化疗联合贝罗伐治疗时，与单独接受化疗组相比无病生存时间提高67%(危险比=0.60，风险下降40%)。但是，一年后这些改善逐渐消失，总体DFS并未提高。这些结果提示为了减少早期结肠癌复发风险而进行长期被罚单抗治疗需要进一步考虑。

　　国际乳腺癌研究组(BCIRG)006研究将3,222例HER-2阳性、淋巴结阳性或淋巴结阴性但高危的乳腺癌患者随机分组，分别接受AC序贯多西他赛治疗、AC序贯多西他赛+曲妥珠单抗治疗1年，或卡铂/多西他赛/曲妥珠单抗(TCH)1年。随访36个月的结果显示，与对照组即接受AC序贯多西他赛但不加曲妥珠单抗治疗(AC→D)的患者相比，AC序贯多西他赛+曲妥珠单抗治疗(AC→DH)的患者无病生存的风险比为0.61(95%CI

　　0.48~0.76，P<0.0001)，卡铂/多西他赛/曲妥珠单抗组的无病生存风险比为0.67(95%CI

　　0.54~0.83，P=0.0003)。含曲妥珠单抗的两组之间无病生存率没有统计学差异。与对照组相比，含曲妥珠单抗的两组均具有总生存的获益(AC→DH与AC→D相比，风险比0.59，95%CI

　　0.42~0.85，P=0.004;TCH与AC→D相比，风险比0.66，95%CI

　　0.47~0.93，P=0.017)。与AC→DH组的心脏毒性相比(左室射血分数下降>10%者占18%)，TCH组的明显较低(8.6%，P<0.0001)，TCH与AC→D组的心脏毒性(10%)没有明显差别。