1941年，中国人民的抗日战争进入困难时期。日军连续推行“治安强化运动”，加紧对滨海地区实施“扫荡”、“蚕食”和封锁，日伪据点大大增加。日军在滨海地区大规模、区域性的残酷“扫荡”虽然较少，但分散的、突袭性的“扫荡”却十分频繁。同时，日伪军在沭河两岸大量增加碉堡据点，封锁滨海抗日根据地。其中，莒中县日伪据点由28个增加到56个，控制了莒中县400多个村庄。日伪军加剧对莒日公路以北地区的控制和掠夺，莒日公路以北人民处于水深火热之中。
在此情况下，滨海地区的国民党顽固派相互勾结，对抗日根据地发动了更加猖狂的进攻。1月上旬，盘踞在莒日公路北的顽固派李延修、许树声、尹鼎武等部及反动会门组织“万仙会”，向南越过莒日公路向滨海根据地中心地带大举进攻。同时，国民党东北军第一一一师中的反动势力乘师长常恩多病重之机，在第三三一旅旅长孙焕彩等顽固派把持下，公开与八路军和共产党作对，不断制造摩擦，支持和网罗地方顽固势力，向抗日根据地进犯，并策划了朱信斋部的叛变。4月25日，孙焕彩纠集顽固派李延修部共1000余人，向驻沟洼村的日照县委、县政府机关和日照县大队发动突然袭击。由于日伪的进攻和国民党顽固派联合反共，滨海抗日根据地面积不断缩小，加之粮食歉收和严重的春荒，根据地军民弹药、衣被、医药和食品奇缺，滨海抗日根据地遇到了严重的困难。
就在此时，山东党政军领导机关、八路军第一一五师师部率教导第二旅主力进驻滨海，滨海地区成为山东抗日根据地的政治、军事指挥中心。在中共山东分局、山东省战工会的领导和具体指导下，滨海地区各级党的组织和抗日民主政府认真贯彻党的路线、方针、政策，紧紧依靠人民群众，在反“扫荡”、反“蚕食”、反封锁的同时，采取了一系列的对敌军事斗争。首战青口，扩大了滨南根据地，改善了滨海与华中和胶东的联系；继而发起抗日讨逆反投降战役，将顽固派许树声等部以及“万仙会”赶回莒日公路以北；后又发起讨伐梁钟亭部战役，粉碎了梁部封锁我滨海、鲁南两区联系的企图。在莒日公路以北地区，则坚持地下隐蔽斗争，逐步恢复建立了党组织和抗日武装，同日伪进行了坚决的斗争。
1941年8月，八路军控制了沂河以东、陇海路以北大部地区，鲁南区党委决定成立第四地委、第四行署和第四军分区。1942年3月，山东分局决定，鲁中区第五地委与鲁南区第四地委合并为滨海地委，由分局直接领导，与地委同级的行政机构仍称滨海专署，同时成立滨海军分区。滨海地委下辖日照、莒南、莒中、沭水、赣榆、海陵、临沭7个县委和莒北、日北、马陵等3个工委。
1942年正当山东抗日根据地处于极端困难、领导人之间急需统一思想认识的时刻，中共中央政治局候补委员、华中局书记、新四军政委刘少奇受中共中央和毛泽东委托，在返回延安途经山东时，代表中共中央检查指导山东工作。刘少奇在滨海区工作近4个月，指导、帮助山东分局正确总结了抗战4年工作的经验教训，统一了各级干部对形势和工作总方针的认识，统一了军事指挥，确立了广泛发动群众，开展减租减息运动的中心任务。这一切，具体体现了中共中央的正确路线，对于扭转山东工作的被动局面，使山东抗日根据地胜利地度过抗战的艰苦阶段起了关键作用。
1942年8月至12月，为了粉碎日军的“蚕食”、封锁和顽军的进攻，驻滨海的主力部队在山东党政军主要负责同志罗荣桓、朱瑞、陈光等人直接指挥下先后组织发动了3次甲子山反顽战役，全部收复了甲子山。在这次战役中，莒南、莒中、日照、临沭等县，组织了数千民兵支前参战，顺利完成了运输弹药粮草、抢救伤员和押运俘虏等任务。甲子山反顽战役的胜利，铲除了滨海根据地的心腹之患，大大缓解了滨海地区的困难局面，巩固扩大了抗日根据地，并为以后开辟滨海北部地区、打通与胶东抗日根据地的联系，创造了重要条件。
根据罗荣桓提出的“翻边战术”，第一一五师教导第二旅等部队于1942年11月发起海陵反“蚕食”战役，在军事上创造了运用“翻边战术”反“蚕食”范例。1943年1月发起郯城战役，首创山东敌后攻城范例。
1943年4月，山东分局决定并经中央批准，撤销滨海地委，成立滨海区党委，符竹庭任书记。1943年7月，国民党东北军撤离山东。滨海军区主力部队抓住机遇，光复路北地区。滨海区党委在滨北地区大刀阔斧地开展了建党、建政、发动组织群众建立抗日武装等项工作。7、8月间，相继成立了诸城、莒北、日北、诸莒边4县县委、县抗日民主政府。随后，滨北、滨南、滨中地委先后成立。与此同时，根据地大力加强了政治攻势，争取和瓦解日伪军和伪组织。经过上述一系列军事、政治斗争，滨海根据地不断扩大，从而度过最困难时期，为尔后的军事斗争创造了极为有利的条件。
在加强军事政治斗争、争取军事优势的同时，滨海抗日根据地全面加强了根据在建设。一是实行精兵简政。全区党政军群机关共精减人员53%，基干团精简1/3，脱产人员不到根据地人口总数的3%。实行精兵简政，减轻了人民的负担和根据地的财政经济困难；增强了机关和部队的战斗力；进一步密切了党同群众的关系。二是实行减租减息和增加雇工工资，严重地削弱了封建势力，改变了农村的阶级关系；改造了基层政权，树立了基本群众的优势；群众的抗战热情和生产情绪迅速高涨；改变了农村的精神面貌。三是开展大生产运动，缓解了财政经济困难，巩固了根据地。四是开展大参军运动。滨海区自1943年起，连续3年开展了轰轰烈烈的大参军运动，先后有3万青年参军。在文化教育方面，大力发展中、小学，并涌现出了识字班、庄户学、冬学等新生事物，文化娱乐活动大大发展。通过上述政权、经济、文化教育建设，根据地出现了新面貌，人民群众抗战热情急剧高涨，参军参战、拥军支前掀起空前热潮，从而为以后的局部反攻、全面反攻奠定了坚实的政治基础和经济基础。
